Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35

A Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 törzs jelentősége
a normál hüvelyi flóra helyreállításában bacterialis vaginosisban alkalmazott antibiotikumkezelés után

L. Petricevic, A. Witt

Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Szülészeti és Fötomaternális Részleg, Bécsi Orvostudományi Egyetem, Bécs, Ausztria
Levelező szerző: Dr. A. Witt, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Klinische Abteilung für Geburtshilfe und feto-maternale Medizin, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien, Österreich. E-mail: armin.witt@meduniwien.ac.at
Közlésre elfogadva: 2008. július 10.

Cél: A normál hüvelyflóra helyreállítására helyileg alkalmazott Lactobacillus casei rhamnosust (Lcr35) tartalmazó készítmény hatékonyságának értékelése bacterialis vaginosisban alkalmazott antibiotikumkezelés után.

Vizsgálati elrendezés: Egyetlen intézményben végzett, véletlen besorolásos, egyszeresen (a vizsgáló számára) vak vizsgálat.

Módszertan: Bécsben végzett, 1 évig tartó populáció alapú vizsgálat.

Vizsgálati populáció: 190 nőbeteget vontunk be a vizsgálatba.

Módszerek: Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat kezdetén a hüvelyváladékból készített, Gram szerint festett kenetből bacterialis vaginosis diagnózisát lehetett felállítani (Nugent-pontérték 7-10), a két vizsgálati csoport valamelyikébe randomizáltuk. Minden bevont beteget az érvényes ajánlásoknak megfelelően 7 napig antibiotikummal kezeltük. Az antibiotikumkezelés befejezése után az intervenciós csoportba tartozó betegek 7 napig kapszulánként 109 CFU (colony forming unit, telepképző egység) élő Lcr35 baktériumot tartalmazó hüvelykapszulát alkalmaztak. Az utolsó hüvelyváladék-vizsgálatra a vizsgálati készítmény utolsó dózisa után 4 héttel került sor.

Elsődleges végpont: Az elsődleges hatékonysági végpont a Nugent-pontérték kiindulási értékhez viszonyított legalább 5 pontos csökkenése volt.

Eredmények: Az intervenciós csoportba sorolt 83 beteg közül 69 főnél (83%), míg a kontrollcsoportba tartozó 88 beteg közül 31 főnél (35%) következett be a Nugent-pontérték legalább 5 pontos csökkenése. A kenetvizsgálat alapján javulást mutató betegek aránya a két csoportban szignifikánsan különbözött (p < 0,001). A kiinduláskor és vizsgálat végén meghatározott Nugent-pontérték különbségének mediánja az intervenciós csoportban 6,61, míg a kontrollcsoportban 4,13 volt (p < 0,001).

Következtetés: A fenti eredmények egyértelműen alátámasztják, hogy a normál hüvelyflóra egyensúlyi állapota bacterialis vaginosis miatt folytatott antibiotikumkezelés után helyileg alkalmazott Lactobacillus-tartalmú készítménnyel kedvezően befolyásolható. Kulcsszavak: Bacterialis vaginosis, Lactobacillus, hüvelyflóra. A cikk az alábbi formában idézhető: Petricevic L, Witt A. The role of Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 in restoring the normal vaginal flora after antibiotic treatment of bacterial vaginosis. BJOG 2008;115:1369-1374.

Bevezető

A nőgyógyászati panaszok hátterében leggyakrabban a különböző nem specifikus urogenitális fertőzések és a társuló gyulladásos folyamatok állnak, melyek kezelése napjainkban is jelentős terhet ró az egészségügyre. A vaginitis (hüvelygyulladás) jellemző tünetei a gyakran kellemetlen szagú hüvelyi folyás, valamint a szeméremtesti és hüvelyviszketés és irritáció. Világszerte a bacterialis vaginosis (BV), a vulvovaginalis candidiasis és a trichomoniasis a leggyakoribb fertőzés okozta hüvelybetegségek.

A bacterialis vaginosis a női genitális traktus olyan gyulladásos tünetekkel nem járó fertőzése, melyre kellemetlen szagú hüvelyi váladékozás, a 4,5 feletti hüvelyi pH és a Lactobacillus-fajok eltűnése jellemző. A kórképre nem vonatkozik a Koch-posztulátumok közül azon kitétel, miszerint egyetlen kórokozó a felelős egy adott betegség kialakulásáért. A bacterialis vaginosis polimikróbás infekció, amelyre különböző aerob, anaerob és mikroaerofil kórokozók, például Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum és Mobiluncus spp. elszaporodása jellemző.3 Kezelésében a metronidazol és a klindamicin alkalmazható eredményesen, melyek azonos mértékben segítik elő a Lactobacillus-flóra normalizálódását.4,5 Annak ellenére, hogy a fertőzés eradikációjára hatásos antibiotikumok állnak rendelkezésre, nem megoldott a gyakori recidívák kezelése, melyek legfőbb oka a döntően lactobacillusok alkotta normál flóra sérülése.

Ahhoz, hogy megértsük, miért sikertelen oly gyakran a hüvelyi fertőzések kezelése, fontos áttekintenünk az egészséges és a betegség hatására megváltozott hüvelyflóra élettani sajátosságait. A normál hüvelyi mikroflórát legnagyobb csíraszámban különböző Lactobacillus-fajok alkotják, melyek a tápanyagokért folytatott kompetíció révén megakadályozzák a patogén mikroorganizmusok kolonizációját és elszaporodását, emellett befolyásolják a gazdaszervezet kórokozók elleni immunválaszát.8,9 Jelenlegi ismereteink alapján a lactobacillusok protektív hatása három mechanizmusra vezethető vissza. Egyrészt tejsavat termelnek, melyet a hüvelyboltozat hámsejtjeiből szabaddá váló glikogénből állítanak elő. Az így létrejövő savas (pH=4,0-4,5) környezet a legtöbb kórokozó szaporodását gátolja. Másrészt számos Lactobacillus faj a tejsav mellett hidrogén-peroxidot (H2O2) is termel, amely baktericid hatású. Harmadrészt az adhéziós helyekért folytatott versengésben leszorítják a kórokozó mikroorganizmusokat a hüvelyi hámsejtek felszínéről.

A számos Lactobacillus-faj alkotta hüvelyflóra összetételében igen jelentős földrajzi különbségek mutathatók ki. Vasquez és munkatársai15 azt találták, hogy a nők többségénél a hüvelyben egyetlen domináns flóraelem mutatható ki, míg mások szerint a hüvelyi normál flórát több magas csíraszámban megtalálható Lactobacillus-faj - Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii és Lactobacillus rhamnosus - együttesen alakítja ki.

Világszerte több mint 20 éve kaphatók Lactobacillus casei rhamnosust tartalmazó gyógyszerkészítmények, melyek eredményesen alkalmazhatók a különböző etiológiájú hasmenéses kórképek kezelésére és megelőzésére. A kedvező terápiás hatásból kiindulva Forestier és munkatársai17 kimutatták, hogy az említett törzs probiotikus aktivitással rendelkezik, vagyis a bélhámsejtek felszínén megtelepedve gátolja számos patogén mikroorganizmus kolonizációját és elszaporodását. Az Lcr35 törzs ezen kívül hatásosnak bizonyult gyermekkori krónikus székrekedés kezelésében is.18 A Forestier és munkacsoportja által végzett próbavizsgálat arra mutatott rá, hogy a probiotikumok per os alkalmazásával lassítható a légutakban a Pseudomonas aeruginosa kolonizációja, így késleltethető az esetleges fertőzés kialakulása.19 A Lactobacillus casei rhamnosusnál emellett kimutatható egy antimikrobiális hatású peptid, a lactocin 160 termelése is, amely specifikusan gátolja a bacterialis vaginosis kialakulásában szerepet játszó egyik kórokozó, a G. vaginalis szaporodását.20 A lactocin 160 - vélhetően pórusképzés révén - roncsolja a kórokozó sejthártyáját, ezáltal ATP-kiáramlást idéz elő, miközben a normál flóra apatogén összetevőit nem károsítja.21 A lactocin 160 minimális nyálkahártya-irritációt okoz, emiatt intravaginális alkalmazása ígéretes lehetőségnek látszik.

Bacterialis vaginosisban a kórokozó mikroorganizmusok elszaporodása mellett jellemző eltérés a Lactobacillus-fajok csíraszámának csökkenése, amelyet az antibiotikumterápia tovább súlyosbít.23 A helyileg alkalmazott Lactobacillus-tartalmú készítmények hozzájárulhatnak a normál hüvelyflóra helyreállításához, és a visszatérő fertőzés megelőzéséhez. Mindezek alapján vizsgálatunk célja az volt, hogy a bacterialis vaginosisban folytatott antibiotikumkezelés után a normál hüvelyflóra helyreállítására helyileg alkalmazott, L. casei rhamnosus Lcr35 törzset tartalmazó készítmény hatékonyságát értékeljük.

Anyag és módszer

Az egycentrumos, véletlen besorolásos, egyszeresen (a vizsgáló számára) vak vizsgálatot a Bécsi Orvostudományi Egyetem (Medizinische Universität Wien) intézményi kutatásetikai bizottságának jóváhagyásával, a Helsinki Deklarációban foglaltaknak és a GCP irányelveinek betartásával végeztük. Vizsgálatunkba 2005 májusa és 2007 áprilisa között a Bécsi Orvostudományi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának járóbeteg-rendelésén jelentkező betegek közül olyan 18-45 év közötti, nem terhes nőket vontunk be, akiknél hüvelyi vérzés vagy daganat nem állt fenn. Mivel a vizsgálat célja az volt, hogy egy ösztrogénszármazékot nem tartalmazó Lactobacillus-készítmény hatékonyságát értékelje, azokat a betegeket, akik orális fogamzásgátlót vagy egyéb ösztrogén tartalmú gyógyszert, valamint a vizsgálat kezdete előtti 4 hétben antibiotikumot szedtek, kizártuk a vizsgálatból.

A vizsgálat a betegek és a (Gram szerint festett) hüvelyváladék-kenet kiértékelését végző személyzet számára vakosított formában zajlott. A bacterialis vaginosis diagnózisát a kórtörténet és a klinikai tünetek (szürkésfehér, homogén, esetenként kellemetlen halszagú hüvelyi váladékozás) alapján az első orvosi viziten a vizsgálóorvos állította fel. A vizsgálatba kizárólag azokat a betegeket vontuk be, akiknél a hüvelyváladék-kenet mikroszkópos vizsgálata bacterialis vaginosist igazolt.

A jellegzetes klinikai tünetek fennállása esetén hüvelyváladék-kenetet vettünk. A Gram szerint festett kenet kiértékelését a Spiegel-kritériumrendszert ismerő szakszemélyzet végezte, központi laboratóriumban.24 Annak érdekében, hogy a legkisebb mértékű javulást is detektálni lehessen, az értékelésre a kiterjesztett 10 pontos Nugent-skála alapján került sor.25 A vizsgálatban való részvételt kizárólag azon betegek számára ajánlottuk fel, akiknél a Nugent-pontérték 7-10 közé esett. A beleegyező nyilatkozat aláírása után a beválasztott betegeket számítógépes módszerrel randomizáltuk a két vizsgálati csoport valamelyikébe. A vizsgálatban részt vevő betegek mindegyike az érvényes ajánlásoknak megfelelően 7 napon keresztül napi 2 x 300 mg klindamicint kapott.

Az intervenciós csoportba sorolt betegek az antibiotikumkezelés után 7 napig Lactobacillus-tartalmú hüvelykapszulát (Gynophilus; Laboratoires Lyocentre, Aurillac Cedex, Franciaország) alkalmaztak. A vizsgálati készítmény kapszulánként legalább 109 CFU élő L. casei rhamnosus (Lcr35) baktériumot, emellett segédanyagként 5,59 mg laktózt és 3,41 mg magnézium-sztearátot tartalmazott. A kontrollcsoport betegei nem kaptak Lcr35 baktériumtörzset tartalmazó vizsgálati készítményt.

Mindkét csoportban a kezelés befejezése után 4 héttel végeztük az utolsó hüvelyváladék-vizsgálatot. A betegek terápiás együttműködését kikérdezéssel, és a visszahozott gyógyszercsomagolás alapján értékeltük.

Statisztikai értékelés

Az elsődleges hatékonysági végpont a Nugent-pontérték kiindulási értékhez viszonyított legalább 5 pontos csökkenése volt. Ezen kívül vizsgáltuk azt is, hogy a kezelés hatására csökkent-e a Nugent-skála szerinti súlyossági pontszám, függetlenül ennek mértékétől.

A kontrollcsoportban 50%-os válaszarányt feltételezve, a várható kiesési rátát figyelembe véve mindkét csoportba 95 beteget kellett randomizálni ahhoz, hogy a válaszarányban megmutatkozó 20%-os különbséget 80%-os statisztikai erővel, 5%-os kétoldalas szignifikanciaszint mellett igazolni tudjuk.

A statisztikai analízist az IBM APL 2 programnyelven (Version 2, Service level 6) írt, szabadalmaztatott, validált szoftverrel végeztük. Az egyes vizsgálati csoportokra jellemző gyakoriság értékeket kétszer kettes kontingenciatáblázatban tüntettük fel, és khí-négyzet-próbával hasonlítottuk össze. A csoportok átlagának összehasonlítására kétmintás t-próbát végeztünk. A pontérték kezelés előtti állapothoz képest bekövetkező változását Bowker-féle szimmetria-próbával teszteltük.

Eredmények

Mivel az 1550 szűrt beteg közül 1360 fő nem felelt meg a bevonási kritériumoknak, mind az intervenciós, mind pedig a kontrollcsoportba 95-95 beteget randomizáltunk (1. ábra). A bevont betegek mindegyike a kaukázusi rasszba tartozott. Az intervenciós csoportból 12, a kontrollcsoportból pedig 7 beteggel szakadt meg a kapcsolat, így az intervenciós csoportban 83, a kontrollcsoportban pedig 88 betegtől állt rendelkezésre végponti adat. A résztvevők átlagéletkora 32,6 év (SD 8,8 év), átlagos testsúlya 59,6 kg (SD 8,2 kg), átlagos testmagassága pedig 164,6 cm (SD 7,5 cm) volt; e paraméterek tekintetében a két csoport között nem volt szignifikáns különbség. Nem különbözött a két vizsgálati csoport a dohányzási és alkoholfogyasztási szokások, valamint a korábbi terhességek és szülések számának vonatkozásában sem. Mindkét csoportban a betegek mindössze 5%-a számolt be visszatérő bacterialis vaginosisról.

A kiinduláskor és a vizsgálat végén meghatározott Nugent-pontérték eloszlását az egyes csoportokban az 1. táblázat szemlélteti. Azon betegek aránya, akiknél az alkalmazott kezelés hatására a normál hüvelyflóra egyensúlyi állapota helyreállt, a két csoportban szignifikáns mértékben különbözött (intervenciós csoport: 83%, kontrollcsoport: 35%; khí-négyzet-próba p <0,001, ?21 df = 40,37).

Azoknak az aránya, akiknél a vizsgálat végén intermedier flóra diagnózisát állítottuk fel, a két csoportban szintén szignifikáns eltérést mutatott (intervenciós csoport: 11%, kontrollcsoport: 55%; khí-négyzet-próba p <0,001, ?21 df = 36,71). Azon betegek százalékos aránya, akiknél a bacterialis vaginosis a kezelés ellenére is perzisztált, az intervenciós és a kontrollcsoportban nem különbözött (p < 0,32 , X21 df = 1).

A Nugent-pontérték csökkenésének mediánja a két csoportban statisztikailag szignifikáns mértékben különbözött: az intervenciós csoportban 6,61 (SD 2,44), a kontrollcsoportban pedig 4,13 (SD 2,37) volt (p < 0,001). A 2. táblázat a Nugent-pontérték vizsgálat előtti állapothoz viszonyított változását szemlélteti. Az intervenciós csoportba sorolt 83 beteg közül 69 főnél (83%), míg a kontrollcsoportba tartozó 88 beteg közül 31 főnél (35%) következett be a Nugent-pontérték legalább 5 pontos csökkenése. A kezelés előtti és kezelés utáni állapotot összehasonlító Bowker-féle szimmetria-próba mindkét vizsgálati csoportban szignifikáns javulást jelzett (p < 0,001). A vizsgálat végére a Nugent-pontérték ? 8 pontos csökkenését tapasztaltuk az intervenciós csoportba tartozó betegek 60%-ánál és a kontrollcsoportba tartozó betegek 14%-ánál, ami szintén szignifikáns különbségnek felel meg (p < 0,001).

Megbeszélés

Vizsgálatunk egyértelműen alátámasztja, hogy a normál hüvelyflóra egyensúlyi állapota bacterialis vaginosis miatt folytatott antibiotikumkezelés után helyileg alkalmazott, élő Lactobacillust tartalmazó készítménnyel kedvezően befolyásolható. Az L. casei rhamnosus baktérium többszörösen kedvező hatása miatt választottuk az Lcr35 törzset. Amellett, hogy a L. casei rhamnosus bizonyítottan probiotikus aktivitású,17 a négy leggyakoribb flóraalkotó Lactobacillus-faj egyike.16 Több antimikrobiális hatású peptidet termel, melyek közül a lactocin 160 specifikusan gátolja a bacterialis vaginosis kialakulásában szerepet játszó kórokozók szaporodását anélkül, hogy az apatogén mikroorganizmusokat károsítaná.21 A lactocin 160 minimális nyálkahártya-irritációt okoz, emiatt intravaginális alkalmazása ígéretes lehetőségnek látszik.²²

Bár a modern antibiotikumok birtokában a kórokozók eradikációja nem jelent problémát, a kezelés - különösen hosszú távon - mégis gyakran eredménytelen,6,7 melyet visszatérő bacterialis vaginosis vagy a standard antimikróbás kezelésre nem megfelelően reagáló intermedier flóra megléte jelez.6,7,23,26 Vizsgálatunkban a kontrollcsoport betegeinek 65%-ánál nem sikerült helyreállítani a normál hüvelyflórát.
Noha a jelenlegi szakmai irányelvek a bacterialis vaginosis első vonalbeli kezelésére metronidazolt ajánlanak, saját tapasztalataink alapján a klindamicin jobban tolerálható. A metronidazol és a klindamicin egyaránt eredményesen alkalmazható bacterialis vaginosisban, és azonos mértékben járulnak hozzá a hüvelyi Lactobacillus-flóra visszaállításához.4,5 Nyirjesi és munkatársai azt találták, hogy a klindamicinterápia az általuk vizsgált terhes nők 90%-ánál elpusztította a hüvelyt kolonizáló kórokozó mikroorganizmusokat. A klindamicin ezen kívül nagyobb mértékben képes csökkenteni a bacterialis vaginosisban szintén kóroki szerepet játszó Mobiluncus morphotypes csíraszámát, amit a magasabb gyógyulási arány is jelez.

Másfelől viszont a klindamicinkezelés mellékhatásaként nagyobb arányban kell számolni a hüvelyi anaerob baktériumok körében kialakuló antibiotikumrezisztenciával.

Vizsgálatunk kétségtelen hiányossága, hogy az antibiotikumkezelés befejezésekor, a Lactobacillus alkalmazásának megkezdése előtt nem került sor hüvelyváladék-vételre. Aroutcheva és munkatársai28 eredményeiből kiindulva azonban feltételezhetjük, hogy a klindamicin hatása mindkét vizsgálati csoportban azonos volt, vagyis a kórokozók eradikációja mellett a Lactobacillus-fajok csíraszámát is csökkentette. Tehát az antibiotikumkezelés után és a Lactobacillus adása előtt a hüvelyflóra összetétele a két csoportban valószínűleg hasonló volt. A vizsgálat végén a Spiegel szerinti osztályozás alapján 1-es (normál hüvelyflóra) és 2-es (intermedier flóra) stádiumba sorolt betegek arányában szintén szignifikáns különbség volt (p < 0,001): a vizsgálati készítménnyel kezelt betegek körében mindössze 11%-ban volt kimutatható intermedier flóra, míg a kontrollcsoportba tartozó betegeknél ez az arány 55% volt (1. táblázat). Mindez azért különösen jelentős, mert az intermedier flóra talaján az esetek 50%-ában bacterialis vaginosis alakul ki, így várható, hogy a kontrollcsoportban magasabb a későbbi bacterialis vaginosis kockázata.

1. táblázat. A kiinduláskor és a vizsgálat végén végzett kenetvizsgálat eredménye (Nugent-pontérték és Spiegel-féle stádium besorolás) az intervenciós és a kontrollcsoportban (khí-négyzet-próba)

2. táblázat. A kiinduláskor és a vizsgálat végén végzett kenetvizsgálat során meghatározott Nugent-pontértékek közötti különbség az intervenciós és a kontrollcsoportban (khí-négyzet-próba)

Annak ellenére, hogy a Lactobacillus-fajok a hüvelyben meghatározó flóraalkotónak számítanak,29 az urogenitális fertőzések megelőzésében játszott szerepük jórészt tisztázatlan. 2005-ben Ozkinay és munkatársai30 arról számoltak be, hogy a normál hüvelyflóra állapotának normalizálódása jelentősen felgyorsítható élő Lactobacillust és alacsony dózisú ösztriolt tartalmazó készítmény alkalmazásával. Uehara és munkatársai31 azt találták, hogy a helyileg alkalmazott Lactobacillus-tartalmú készítmény a visszatérő húgyúti infekciók gyakoriságát is csökkenti.

Mivel az ösztrogén kedvezően befolyásolja a hüvely lactobacillusokkal történő kolonizációját (a Lactobacillusok a glikogén metabolizálásával tejsavat termelnek és a hüvelyben fenntartják az alacsony pH-értéket, amely gátolja számos patogén szaporodását), és vizsgálatunk keretében egy ösztrogénszármazékot nem tartalmazó Lactobacillus-készítmény hatékonyságát kívántuk értékelni, a vizsgálatból kizártuk azokat a betegeket, akik orális fogamzásgátlót vagy egyéb ösztrogén tartalmú gyógyszert szedtek. A bacterialis vaginosisban folytatott antibiotikumkezelés után helyileg alkalmazott, Lcr35 tartalmú probiotikum szignifikáns mértékben javította a hüvelyflóra összetételét. A hüvelyváladék-kenet mikroszkópos vizsgálatát az objektív és pontos értékelést lehetővé tévő Nugent-skála alapján végeztük.

A helyileg alkalmazott Lcr35 az intervenciós csoport betegeinek 83%-ánál eredményezte a hüvelyflóra normalizálódását. A kontrollcsoportban a betegek 35%-ánál mutattunk ki normál hüvelyflórát a vizsgálat végén. A két vizsgálati csoport közötti különbség egyértelműen szignifikáns (2. táblázat). Ezen kívül az intervenciós csoport minden betegénél a Nugent-pontérték legalább 5 pontos csökkenését tapasztaltuk a kiindulási értékhez képest. Mindezek alapján elmondható, hogy a helyileg alkalmazott, L. casei rhamnosus Lcr35 tartalmú probiotikus készítmény bacterialis vaginosisban folytatott antibiotikumkezelés után elősegíti a normál hüvelyflóra egyensúlyi állapotának normalizálódását.

Szerzői nyilatkozat
Jelen cikk eredeti közlemény, amely a Bécsi Orvostudományi Egyetem kutatásetikai bizottsága által jóváhagyott (engedély száma: 099/2005) és az Intézmény által finanszírozott klinikai vizsgálat eredményein alapul. A nevezett klinikai vizsgálat eredményei első alkalommal jelen cikkben kerülnek bemutatásra. A szerzők kijelentik, hogy a cikk tartalmával vagy létrejöttével összefüggésben semmilyen anyagi, személyi, politikai, intellektuális vagy vallási természetű érdekütközés nem áll fenn. A szerzők a kutatás elvégzéséhez és a cikk megírásához harmadik féltől, így kormányzati szervtől vagy kereskedelmi vállalattól anyagi vagy politikai támogatást nem kaptak. A szerzők mindegyikénél teljesülnek a társszerzőség feltételei.

Szerzői hozzájárulás
L.P.: A vizsgálat megszervezése és előkészítése, valamint a cikk kéziratának elkészítése. A.W.: A vizsgálat megszervezése és a cikk kéziratának elkészítése. Egyéb, nem társszerzői hozzájárulás: Kurt Neumann: statisztikai értékelés; Birgit Füssl: a vizsgálati készítmény biztosítása.

Köszönetnyilvánítás
A Szerzők köszönetüket fejezik ki DI Kurt Neumann-nak (Executive Information Service Ltd, Bécs, Ausztria) a statisztikai elemzések elvégzéséért, Birgit Füsslnek (Germania Pharmazeutika, Bécs, Ausztria) a vizsgálati készítmény biztosításáért, valamint Gabriele Berghammer adminisztrátornak az adatrögzítési és szövegszerkesztési feladatok elvégzéséért.

Hivatkozások

1. Eschenbach DA. History and review of bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 1993;169:441-5.
2. Sobel JD. Vaginitis. N Engl J Med 1997;337:1896-903.
3. Rosenstein IJ, Morgan DJ, Sheehan M, Lamont RF, Taylor-Robinson D. Bacterial vaginosis in pregnancy: distribution of bacterial species in different gram-stain categories of the vaginal flora. J Med Microbiol 1996;45:120-6.
4. Simoes JA, Aroutcheva AA, Shott S, Faro S. Effect of metronidazole on the growth of vaginal lactobacilli in vitro. Infect Dis Obstet Gynecol 2001;9:41-5.
5. Nyirjesy P, McIntosh MJ, Gattermeir DJ, Schumacher RJ, Steinmetz JI, Joffrion JL. The effects of intravaginal clindamycin and metronidazole therapy on vaginal lactobacilli in patients with bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 2006;194:1277-82.
6. Papanikolau EG, Tsanadis G, Dalkalitis N, Lolis D. Recurrent bacterial vaginosis in virgin adolescent: a new method of treatment. Infection 2002;30:403-4.
7. Beigi RH, Austin MN, Meyn LA, Krohn MA, Hillier SL. Antimicrobial resistance associated with the treatment of bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 2004;191:1124-9.
8. Erickson KL, Hubbard NE. Probiotic immunomodulation in health and disease. J Nutr 2000;130 (2S Suppl):S403-9.
9. Reid G, Cook RL, Bruce AW. Examination of strains of lactobacilli for properties that may influence bacterial interference in the urinary tract. J Urol 1987;138:330-5.
10. Eschenbach DA, Davick PR, Williams BL, Klebanoff SJ, Young-Smith K, Critchlow CM, et al. Prevalence of hydrogen peroxide-producing Lactobacillus species in normal women and women with bacterial vaginosis. J Clin Microbiol 1989;27:251-6.
11. Hawes SE, Hillier SL, Benedetti J, Stevens CE, Koutsky LA, Wolner-Hanssen P, et al. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections. J Infect Dis 1996;174:1058-63.
12. Hillier SL, Krohn MA, Rabe LK, Klebanoff SJ, Eschenbach DA. The normal vaginal flora, H2O2-producing lactobacilli, and bacterial vaginosis in pregnant women. Clin Infect Dis 1993;16(Suppl 4):S273-81.
13. Boris S, Suarez JE, Vazquez F, Barbes C. Adherence of human vaginal lactobacilli to vaginal epithelial cells and interaction with uropathogens. Infect Immun 1998;66:1985-9.
14. Osset J, Bartolome RM, Garcia E, Andreu A. Assessment of the capacity of Lactobacillus to inhibit the growth of uropathogens and block their adhesion to vaginal epithelial cells. J Infect Dis 2001;183:485-91.
15. Vasquez A, Jakobsson T, Ahrne S, Forsum U, Molin G. Lactobacillus flora of healthy Swedish women. J Clin Microbiol 2002;40:2746-9.
16. Kiss H, Ko¨ gler B, Petricevic L, Sauerzapf I, Klayraung S, Doming K, et al. Vaginal Lactobacillus microbiota of healthy women in the late first trimester of pregnancy. BJOG 2007;114:1402-7.
17. Forestier C, De Champs C, Vatoux C, Joly B. Probiotic activities of lactobacillus casei rhamnosus: in vitro adherence to intestinal cells and antimicrobial properties. Res Microbiol 2001;152:167-73.
18. Bu LN, Chang MH, Ni YH, Chen HL, Cheng CC. Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 in children with chronic constipation. Pediatr Int 2007;49:485-90.
19. Forestier C, Guelon D, Cluytens V, Gillart T, Sirot J, de Champs C. Oral probiotic and prevention of Pseudomonas aeruginosa infections: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study in ICU patients. Crit Care 2008;12:R69
20. Aroutcheva A, Simoes J, Faro S. Antimicrobial protein produced by Lactobacillus acidophilus that inhibits Gardnerella vaginalis. Infect Dis Obstet Gynecol 2001;9:33-9.
21. Li J, Aroutcheva A, Faro S, Chikindas M. Mode of action of lactocin 160, a bacteriocin from vaginal Lactobacillus rhamnosus. Infect Dis Obstet Gynecol 2005;13:135-40.
22. Dover SE, Aroutcheva AA, Faro S, Chikindas ML. Safety study of an antimicrobial peptide lactocin 160, produced by the vaginal Lactobacillus rhamnosus. Infect Dis Obstet Gynecol 2007;78248.
23. Hiller SL. Diagnostic microbiology of bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 1993;169:455-9.
24. Spiegel CA, Amsel R, Holmes KK. Diagnosis of bacterial vaginosis by direct gram stain of vaginal fluid. J Clin Microbiol 1983;18:170-7.
25. Nugent RP, Krohn MA, Hillier SL. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J Clin Microbiol 1991;29:297-301.
26. Hay PE, Ugwumadu A, Chowns J. Sex, thrush and bacterial vaginosis. Int J STD AIDS 1997;8:603-8.
27. Nyirjesy P, McIntosh MJ, Steinmetz JI, Schumacher RJ, Joffrion JL. The effects of intravaginal clindamycin and metronidazole therapy on vaginal mobiluncus morphotypes in patients with bacterial vaginosis. Sex Transm Dis 2007;34:197-202.
28. Aroutcheva A, Simoes JA, Shott S, Faro S. The inhibitory effect of clindamycin on Lactobacillus in vitro. Infect Dis Obstet Gynecol 2001; 9:239-44.
29. Spiegel CA. Bacterial vaginosis. Clin Microbiol Rev 1991;4:485-502.
30. Ozkinay E, Terek MC, Yayci M, Kaiser R, Grob P, Tuncay G. Restoration of the vaginal flora can be significantly enhanced by the administration of live lactobacilli in combination with low dose oestriol. BJOG 2005; 112:234-40.
31. Uehara S, Monden K, Nomoto K, Seno Y, Kariyama R, Kumon H. A pilot study evaluating the safety and effectiveness of Lactobacillus vaginal suppositories in patients with recurrent urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents 2006;28(Suppl 1):S30-4.